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June2013

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谢国建 医生 编译

我们都知道肠道菌群失衡可能诱发复发性难辨梭芽孢杆菌感染(RCDI)、炎症性肠病（IBD），肠易激综合征（IBS）及慢性便秘。肠道菌群对于机体健康的扮演着重要的作用。这一新的概念也越来受到研究者的关注。 微生物在细胞免疫和能量代谢中同样起着重要的作用，并且可能与非胃肠道自身免疫性疾病，慢性疲劳综合症，肥胖，甚至与一些神经精神障碍的发病机制相关

粪便菌群移植（FMT），是指为了治疗某种疾病的目的，将健康人的粪便悬液输入另一个人的胃肠道的技术。人们最为熟知就是FMT用来治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌感染（RCDI）。但是，FMT也已经成功地用于治疗炎症性肠病（IBD），肠易激综合征（IBS），特发性便秘和各种非胃肠道疾病。 最近研究表明，肠道菌群在免疫和能量代谢中亦起着重要作用。与我们共生的肠道菌群的失衡可能导致某些疾病的发生。通过灌注健康人粪便悬液到患者的结肠，重新建立肠道微生物的多样性是临床改善各种疾病的可能机制。

FMT的方法

1，FMT的途径：FMT并不是一种新的治疗方法，然而直到最近才受到公众的关注。新近几项研究成果表明，粪便是一种具有生物活性的有机微生物混合物，对RCDI，甚至其它的非胃肠道疾病都是一种很具有潜力的治疗方法。从不断发表的文献中，增强了我们对人体肠道及细菌复杂性的认识。也为临床的治疗观察供了更有力的科学论据。在4世纪，中国的葛洪首次报道了用口服人类粪便混悬液的方法治疗食物中毒和严重腹泻的患者。16世纪，李时珍描述用各种大便制剂治疗腹泻，发烧，疼痛，呕吐和便秘。在17世纪，FMT用于动物医疗。1958年，ELSE 等第一次使用粪便保留灌肠治疗伪膜性肠炎。

直到1989年，保留灌肠都是最常见的FMT技术。然而，随后出现了一些替代方法，包括鼻胃管、结肠镜和自助工保留灌肠。 至今，世界各地报道的FMT已超过400例，其中约75％经结肠镜或保留灌肠，25％经鼻胃管，鼻十二指肠管，经由胃十二指肠镜移植。 虽然还没有达成共识，但是对于RCDI患者，结肠镜灌肠的效果是优于保留灌肠。因为保留灌肠只能到达脾曲。而使用结肠镜方法，可以接种到全结肠和回肠。并且能够观察病变的范围和严重程度。

2，大便准备：接受FMT的RCDI患者通常需要维持其有效的抗生素治疗直到实施FMT的前2－3天。无论采用什么途径，所有的患者在FMT的前一天都需要进行肠道准备。捐助的粪便通常要在8小时内使用。但是也可使用1－8周内经标准化冷藏的粪便标本通过结肠镜灌肠。其成功率与新鲜粪便相似。捐赠者与患者的关系并不对治疗效果产生影响。粪便的使用量各有不同。但最近的文献复习报道，粪便使用量少于50克时，其复发率增加四倍。粪便通常是用无菌生理盐水稀释，但水或其它的稀释液（比如酸奶或牛奶）的使用对缓解率和复发率并没有固定的影响。大便经稀释为均匀的混悬液后，再过滤以去除有形物。FMT粪便混悬液的用量从200ml到500ml不等。似乎用量越大其治疗效果有改善的趋势。

粪便捐赠者的筛查：一般说来，有以下情况者不宜捐赠：在捐赠前3个月内使用抗生素者，免疫抑制剂或化疗药物;  有已知的或最近接触感染艾滋病毒，乙型肝炎或丙型肝炎者；C目前有传染性疾病;病态肥胖;鸡传染性法氏囊病，肠易激综合征，过敏性疾病，慢性腹泻或便秘，胃肠道恶性肿瘤或息肉病;  参与高风险的性行为，使用非法药物; 最近监禁或旅游的地区有地方性腹泻。 捐赠者应进行艾滋病毒，甲、乙、丙型肝炎病毒血液检测。捐助大便测试包括培养，难辨梭状芽孢杆菌毒素，寄生虫病，贾第鞭毛虫抗原。如果使用口服途径进行FMT治疗胃肠疾病，应进行幽门螺杆菌抗原测试。

应用范围

1，难辩梭菌感染（CDI)的治疗

在美国，从1996年到2003年, CDI的发病率翻了一番。其病死率从2000年的1.2％上升到2004年的2.3％。目前估计美国医院中每年大约有500 000和700 000例的CDI病例，由此而带来的额外的医疗费用约为3.2亿美元。目前，CDI的一线治疗包括停止使用导致发病的抗生素。如果可能，根据病情的轻重，可以合用甲硝唑或万古霉素（或非达霉素）。大多数的患者对这些治疗反应良好。但复发率在15％－30％之间。复发的患者再发生第二次复发的高达40％。在第二次复发之后，65％的患者发生第三次复发。复发后的治疗多继续采用甲硝唑或口服万古霉素。

由于CDI的高复发率，医生需要寻求不同的治疗方法。对此，FMT提供了理想的方案。现在人们普遍认同，抗生素或其它侵袭因素，破坏了正常结肠内微生物菌群的平衡，最终导致了CDI。与没有复发的CDI及抗生素相关的腹泻患者相比较，RCDI患者粪便内细菌的种类减少，特别是杆菌和厚壁菌门的细菌数量减少。FMT通过移植捐赠者的粪便，重建了肠道菌群的平衡，因而使RCDI患者受益。研究通过终末端限制性片断多形性分析或者基因测序技术证实，在接受FMT两周后，患者粪便中的细菌与供体粪便中的菌群相近，以杆菌为优势菌群。这种改变能够持续到FMT后的30天。

目前，有关FMT治疗RCDI的文献主要来自于单中心的病例序列研究或者病例报道、少量的荟萃分析及系统回顾。总体上，接受FMT的RCDI病人中92％痊愈。一项对RCDI 接受FMT治疗的多中心长期随访显示，RCDI的治疗有效率高达98％。在这个研究中，接受FMT治疗前，RCDI病人的病程平均为11个月，75％的病人在治疗后的三天内腹泻缓解。

一个有关FMT的系统回顾中，包括了接受各种FMT方法的317例病人，来自八个国家和27病例序列研究。研究报告整体RCDI的治愈率为92％。通过结肠镜检查或保留灌肠FMT对RCDI的治疗效果优于鼻胃管FMT，后者总的治疗有效率为80％。

令人惊讶的是，患对于FMT治疗方法的接受程度很高。在最近的多中心临床研究中，97％的RCDI患者表示，如果病情再次反复，他们愿意接受再一次FMT治疗。53％的CDI患者选择FMT为一线治疗方案。

2，治疗IBD

某些特定的感染性病原体，如结核分枝杆菌、副结核病菌和侵袭性大肠杆菌，一直被认为与克隆病的病因相关。然而，对溃疡性结肠炎患者，目前尚未分离明确的病原菌。对于IBD的病因学，现在被广泛接受的假设是，由于非致病性共生菌抗原的持续性剌激，导致易感宿主出现持续性的过度免疫应答。肠道内微生物通过这一机制，导致了易感宿主IBD的发生。有许多观察结果支持这一论点。首先，与正常人相比较，IBD患者肠道菌群中肠杆菌的比例增高；其次，IBD肠道群的多样性比正常人减少30％－50％，这主要是由于硬壁菌门及类杆菌属，特别是螺旋菌的种类减少所致。第三，IBD病人在诊断前的2－5年内，使用抗生素的频率较高；最后，无菌的易感小鼠不发生结肠炎症，而在有肠道细菌存在的情况则出现结肠炎。由此推断，通过FMT恢复肠道菌群治疗IBD是可行的。

用FMT治疗难治性溃疡性肠炎（UC）已有文献报道。一项研究报道了接受FMT治疗的9例UC患者，平均病程在8.6年，均为长期活动性病变。激素，水杨酸及免疫抑制剂治疗无效。所有病例都采用保留灌肠法进行FMT,在不使用抗溃疡性结肠炎药物的条件下，6周内症状完全缓解，且无反复。症状缓解长达13年以上。8例病人进行了肠镜随访，6例结肠镜检查未见有溃疡性结肠炎改变。2例仅有轻度的慢性结肠炎症 。 目前只有一例对于克隆病进行FMT治疗的报道，该病例对强的松和免疫抑制剂无效，FMT后的三天内症状缓解，并停用所有的药物，在18个月内症状无反复。

在使用大肠镜FMT治疗后，可以通过自我保留灌肠的方法作为维持治疗手段。有研究报道了8例UC患者采用该方法治疗，其中7例大便次数及痉挛性腹痛得到改善。然而，各个病例受益的程度差异较大。对初诊的UC患者特别是近期有使用抗生素的病人，以及那些灌肠后能够有效保留的病人，FMT有较为理想的效果。

FMT对于难治性的UC确实有效，但是持续的灌肠对维持治疗减少复发是必须的。另外FMT 似乎对那由于抗生素的使用而导致肠道菌群失调的病人效果更好。用FMT治疗UC还在初始阶段，需要更多的临床观察试验研究证明期治疗作用。

3，治疗肠易激综合症（IBS）及慢性便秘

报道近30％的感染后IBS患者有急性胃肠炎病史，这表明IBS的发病可能与肠道菌群改变密切相关 。对IBS患者肠内的细菌成份还没有很多的研究。但是研究发现便秘型IBS患者肠道内的产硫菌与健康者对照是增多的。IBS动物模型研究表明，益生菌制剂能重建便秘型者肠道内的菌群，并缓解症状。FMT可能会使便秘型IBS受益更多，因为从某种意义而言，健康志愿者捐献的粪便中含有最好的人类益生菌。

一项序列病例研究中，用FMT治疗了55例便秘型IBS和IBD患者。结果显示约36％（20例）治愈，16％患者（9例）症状缓解。47％（26例）无效。另一个研究对45例慢性便秘患者进行了经结肠镜FMT以及随后的自我保留灌肠FMT, 89%（40/45）患者排便困难、嗳气及腹痛在FMT后很快缓解。在不使用缓泻剂的情况下，60％的患者正常排便维持到9－19个月。

4, 治疗非胃肠道疾病

对菌动物的研究表明，肠道菌群可能与许多非胃肠道疾病的发病机制相关。在无菌动物，下丘脑–垂体–肾上腺轴调节呈现紊乱状态，导致机体对应激反应过度，心输出功能受损。并导致脑源性激素的生物活性，比如去甲肾上腺素及色氨酸水平，从而动物增加热量的摄入，以维持体重。此外，肠道的微生物群还可能与发各种神经系统疾病的发病相关，且有数据支持脑－肠－微生物群轴的概念。将致病微生物移植到介绍啮齿动物结肠，结果导致脑干核的激活，这一作用可能是通过起源于脑干支配腹腔脏器的迷走神经传入通道实现的。

(1)治疗自身免疫性疾病：FMT对神经系统疾病的作用是在一个偶然的情况下观察到的。对非胃肠道疾病的有益效果的FMT是一个偶然的观察。 在一个同时患有溃疡性结肠炎和特发性血小板减少性紫癜（ITP）的患者，FMT不仅使溃疡性结肠炎缓解，而且也逆转了ITP血小板计数。血小板计数从9710⁹至19510⁹。三个多发性硬化症患者因慢性便秘而接受FMT，结果不仅使慢性便秘缓解，同时还改善运动功能症状和泌尿系统功能，使患者恢复行走能力，并去除了留置的导尿管。有报告描述了一个6岁患有阵挛性肌张力障碍2年和慢性腹泻孩子， FMT改善了她90％的肌阵挛性肌张力障碍症状，让她重新完成精细动作，比如从杯子里喝水，扣纽扣及穿衣等。在一名帕金森症病人中，因慢性便秘而实行FMT后，也使其部分神经系统症状得到了改善。

(2)治疗肥胖：肠道菌群能够帮助代谢机体摄入的食物，使其转化为富于能量的底物，以供宿主和共生菌利用。这种代谢能力能够根据摄入营养物的情况而进行调节。 与非肥胖的小鼠相

比，肥胖老鼠肠内的细菌从食物中摄取能量的作用较强。这种增强的摄取热量的能力实际上反映了肠道内厚壁菌/拟杆菌比例增高。当将常规条件下饲养小鼠肠内的细菌移植到无菌小鼠结肠内后，后者的体重及胰岛素抵抗均增加60％。此外，肥胖（OB / OB）表型已被证明是可以通过灌注常规饲养肥胖小鼠肠内的菌丛传播给无菌小鼠的。在人体这方面的研究的很少。一个双盲，随机对照试验观察了18名有代谢综合症的男子。9名男子接受从瘦男子捐赠的粪便的FMT,另9名接受自己的粪便FMT。结果发现，与对照组相比，接受捐赠粪便FMT的男子，空腹甘油三酯水平明显下降，外周及肝脏胰岛素敏感增加。

(3)治疗慢性疲劳综合征：慢性疲劳综合征34例（CFS）接受FMT，并随访11 -28月。结果，41％（14例）病人报告症状持续缓解，35％（12例）部分缓解。

(4)治疗自闭症：肠道菌群在自闭症的发病机制中也有一定的作用。

研究表明，自闭症患者起病时常伴有胃肠症状，以及不久前有抗生素的使用的病史。此外，口服古霉素已被证明可以使自闭

症的症状改善。在一个系列病例研究中，对13名患有自闭症的儿童进行了肠道菌群分析，对照组为9名正常儿童。结果与正常儿童相比较，患有自闭症的儿童肠道内的梭状菌属的数量和种类均增多。有发表的文献报道，两名自闭症的儿童在接受FMT后，自闭症症状改善。5名患儿在每天口服人工培养的杆菌和梭状芽胞杆菌几个星期后，症状亦得到缓解。

结论

FMT可以重建肠道菌群的平衡，治疗RCDI效果显著。标准化的FMT及随机对照研究正在进行之中。粪便菌群的复杂性是肯定的。最近的研究表明，许多疾病的发病机制，包括肠道的和非肠道的疾病，都与肠道内的菌群紊乱相关。在未来，FMT可能会在不同疾病的治疗中得到广泛的应用。

参考文献：Olga C.Aroniadis and Lawrence J.Brandt. Fecal bicrobiota transplantation:past,present and future.