作者：Michelle Hartley-McAndrew, MD; Arie Weinstock MD

编译： 胡杨，哈佛公卫学院研究生院

本文对自闭症的最新研究进展做一综述，这些研究将自闭症定义为具有许多已知神经生物学和分子水平诱因的行为表型。自闭症在神经影像学、病理组织学、神经病生理学和代谢紊乱方面的研究进展于本文中进行了讨论，这些研究都支持将自闭症视为一种弥漫性神经系统异常的看法。这种神经系统的异常伴有神经元联系的特殊功能障碍，会影响社会化、交流和行为发展。本文旨在以发展的眼光用现有的知识来揭示自闭症的病理生理学基础。

根据精神疾病诊断和统计手册第四版（DSM-IV）的定义，自闭症是一种包括不同程度的社交相互性和互动、社交意向与重复性模式化行为异常的疾病，通常在3岁前发病。自闭症被认为是一种具有生物学和分子基础的复杂神经发育障碍，有多基因遗传倾向，因有病因异质性而表现为多种表型。现在研究者越来越多提到的是“自闭症症候群”，而不是单一一种自闭症表型。有报道称自闭症的患病率以约每年10-17%的速度上升。这与性别、人种、种族或社会经济水平相关。神经生物学的研究发现使得我们现在认识到自闭症是一种神经系统和神经连接的障碍，主要影响局部皮质内神经连接、皮质皮质神经连接和皮质皮质下神经连接。

巨头畸形与脑容量的增大

自闭症患儿具有较大的头围，约有20%有明显的巨头畸形。基于体素的形态学测量研究报道了整个脑容量的扩大。脑容量开始增大的年龄为2到4岁（这是临床能够识别的最小年龄），会在幼年时期持续，但不会出现在青春期。脑容量增大的组织为大脑的全部白质和全部皮质黑质。在脑部生长过快的同时常伴有自闭症迹象和症状的出现，表明这个时期是病理过程的一部分，干扰了正常脑部结构和功能的发育。这个过程发生在出生后早期的突触形成、修剪和髓鞘形成时期。突触的病理学变化和神经连接的异常似乎是自闭症病因的共同特性，并且它们与在自闭症人群中癫痫患病率的升高有关。下面我们将会讨论癫痫、分子和遗传学研究、影像学研究以及在线粒体功能紊乱中异常代谢的发现，这些都与自闭症有关。

癫痫

自闭症与癫痫的关系发现于20世纪60年代。这个不同寻常的发现为自闭症的神经生物学基础提供了研究思路。与一般人群的0.5%-1%的癫痫发生的概率相比，癫痫更常见于20-30%被诊断有更多自闭症症候亚类的患者。自闭症中癫痫的发病风险似乎与智力缺陷和自闭症症状的严重程度有关。癫痫、无临床发作的癫痫式放电与认知语言及行为症状之间的关系还未完全搞清，但很可能源自一个共同的潜在病理机制。亚临床癫痫样异常见于6.1%-31%的自闭症患者中。这提示负责自闭症行为症状的特定神经元网络的功能障碍源自在发育中的大脑内的广泛损伤，这些损伤会影响不止一个的神经元网络。近期免疫学针对环境因素和胎儿期的暴露进行了研究，发现在那些退行性自闭症患儿的胎儿期有一种脑部抗体，他们也有母系感染和用药史，这些都与自闭症的表型有关。尽管有报道称这种患儿针对脑部蛋白的抗体与低级的适应、认知功能以及自闭症相关性核心行为有关，但还不清楚是这种抗体具有直接的病理意义抑或它们只是对之前损伤的应答反应。

特定的癫痫综合征常与认知及行为缺陷有关。癫痫的发作与非单纯癫痫样异常和自闭症患者中更复杂的行为有关。另外，癫痫在有退化史的自闭症儿童中更为常见。很重要的一点是，患有癫痫且在约2岁或更早的时间发作的患儿有极大的自闭症发病风险。早期癫痫发作会影响突触的重构，这很有可能阻碍了正常的认知和行为发育。在自闭症患者中，癫痫发作的双峰分布为一个在5岁之前的峰和一个在10年之后的峰。在发育过程中较早出现的峰很有可能与发育中的脑部的显著损伤有关，第二个峰出现在有中等至严重智力障碍的患者中。这或许是由于一种更具有渐进性的疾病，表现为诸如线粒体疾病导致的能量代谢紊乱。结节性硬化症、雷特氏综合征和癫痫的发展与自闭症特征的出现都有着显著的重叠，这使我们意识到，可以以遗传学模型给出框架来推断出自闭症的病因。

遗传学检测

家系研究表明，与自闭症儿童的有一级亲缘关系的亲属有50-100倍增大的患病率。尽管几乎在所有染色体上都可以发现至少有一个自闭症相关畸形，与自闭症相关性最为显著的是染色体X、2、3、7、15、17和22。一个见于帕-魏二氏综合征和天使症候群的染色体畸形被发现在超过1%的自闭症患者中，畸形还包括15号染色体长臂近中心区（15q11-q13）。天使症候群患者通常具有愉快、兴奋的举止，快速的微笑和大笑，较短的注意广度和拍手动作。他们表现为眼球发育迟缓，张力减退，宽基步态与共济失调，癫痫发作与痉挛强直。这些患者缺乏适当的社交和语言交流能力，因此常常符合自闭症的诊断标准。天使症候群的发病与15号染色体短臂缺失引起的母体表达泛素蛋白连接酶基因丢失有关。一种已知能够编码对脑部发育非常重要的突触蛋白的基因（SHANK3）因染色体22q13的缺失而被发现，它的缺失导致了发育障碍、语言能力缺失或言语迟缓或其它自闭症行为。最近的研究发现，具有在10号染色体上的肿瘤抑制基因PTEN突变的巨头畸形患者表现有自闭症的特征。

1型多发性神经纤维瘤（NF1）是一种常染色体显性疾病，它影响神经脊细胞和位于17号染色体上的NF1基因突变，导致神经组织中肿瘤和神经纤维瘤的形成。NF1基因的产物——神经纤维瘤蛋白，可以调节施旺细胞中Ras细胞内信号传导通路的激活。这表明，在神经元细胞、成纤维细胞和施旺细胞中的NF1基因依赖的信号级联反应对于正常的髓鞘形成是必需的。

另一种与自闭症相关的综合征是脆性X染色体综合征，这是一种最为常见的造成智力障碍的遗传诱因。有一半的X染色体相关性智力障碍的病例都是由它造成，而且它是仅次于唐氏综合症的最为常见的产生遗传性智力缺陷的诱因。脆性X染色体综合征由 FMR1基因突变引起，造成多于200个的CGG三核苷酸重复片段。其表型包括智力障碍、巨头畸形、大耳廓、大睾丸、张力减退和关节过度伸展。通过DNA检测发现平均有30-50%的具有脆性X染色体的患者表现出自闭症的特征。由于脆性染色体综合征相关性自闭症与原发性自闭症之间有着显著的相似之处，可以想到，脆性综合征自闭症可以为可能存在的共同分子通路（此通路适用于所有类型的自闭症）的研究提供一个范式。

作为五大弥漫性发育障碍疾病，雷特氏综合征出现在表现有自闭症样退化、小头畸形、癫痫发作和反复搓手样动作的女性当中。该病的诊断由通过DNA检测发现的X连锁的MECP2基因突变得到确认。较新的研究发现，虽然之前的研究认为该突变对于男性是致死性的，但在男性智障患者中可以找到此突变。结节性硬化症是另外一种神经皮肤性紊乱，其表现为低色素斑、纤维血管瘤、肾损害、中枢神经系统错构瘤、癫痫发作、智力障碍和常见的自闭症样和/或多动症样行为。基因突变见于染色体9q和16p。有70%的结节性硬化症病例由新发突变造成。mTOR信号传导通路的的发现使得对于自闭症的神经生物学基础有了进一步的了解，因为见于结节性硬化症、脆性X染色体综合征、多发性神经纤维瘤和与PTEN突变相关的自闭症的突变改变了这种级联反应，干扰了正在发育和成熟中的脑部的多种细胞过程的调节。

自闭症被认为是由在多种遗传功能的种类中突变的极点造成，这些遗传功能的种类包括可以调节其它基因表达的基因、改变肌动蛋白细胞骨架的动态、影响突触形成、作为第二信使系统的一部分、影响神经元的迁移、引导神经元细胞连接和阻止或激活突触连接。例如，某些小鼠模型支持的遗传学研究发现了在Neurexin 1-alpha基因上的突变，此基因能协助神经元形成脑部突触。Neurexin 1-alpha基因的缺失见于自闭症及精神分裂症患者。此项研究的结论通过Neurexin 1-alpha基因失效的小鼠模型得到了进一步的支持，这些小鼠的行为表现为增多的理毛行为和受损的作窝能力，此表型开始近似于见于人类自闭症病例的损伤。许多在自闭症的遗传和分子基础中的研究表明，自闭症并非一种单基因疾病，而更像是由于突变影响到多个基因通路，从而导致自闭症的表型。正常神经连接和环路的改变引起了社会化、交流和行为的发育不良。与结节性硬化症和雷特氏综合征类似，有癫痫发作特征的患者会具有以上所述的更为严重的发育不良。

神经影像

功能性核磁共振成像（fMRI）和弥散张量成像（DTI）都支持自闭症为一种神经连接异常疾病的概念基础。通过fMRI技术对镜像神经元的发现和研究对于认识自闭症是有重大意义的。这是首次在猴子腹侧运动前区皮质的发现，这些猴子不仅做动作而且观察其它猴子做相同的动作。镜像神经元系统涉及社会认知的潜在机制，并且看起来为对他人行为和意图的理解提供了解剖学基础。镜像神经元的活动被发现于运动前区皮质、辅助运动区、躯体感觉I区皮质和顶部下皮质区。在模仿、动作观察和意图理解中最常被报道的被激活的区域为额下回盖部。在情感表达的模仿过程中，纹状皮质和纹状体外皮质、初级运动区和运动前区、大脑边缘系统、小脑和额下回盖部的双侧激活可以被观察到。研究还发现，在由fMRI监测的模仿面部表情的过程中，儿童额下回盖部的活动越强，他的运动水平越高，这是用ADOS和ADI-R量表检验得到的。

社交互动最重要的一个认知技能是把心理状态归因于自身或他人的能力，这被称为“心智理论”或从其他人的角度看问题的能力。利用fMRI通过调查对照组来研究心智理论的工作，发现由杏仁核、内侧额叶前皮质、扣带区皮质、外侧纹状体和颞顶联合组成的神经网络被激活。

另外，在自闭症儿童脑部还发现了一些区域，它们涉及有关核心行为三个区域。牵涉到社交行为的区域包括额叶、颞上皮质、顶皮质和杏仁核。语言功能区被发现于额下回（Broca氏区）、辅助运动区皮质和颞上沟（Wernicke氏区）。重复性行为起源于眶额皮质与尾状核。（表1）通常情况下，在处理具有感情色彩的面部及眼部表情时，自闭症病人无法激活杏仁核。还有，在利用fMRI进行面孔知觉的研究中发现，与对照组相比，自闭症患者的梭状回面孔区更少的被激活。最近的研究利用fMRI证明，自闭症患者睡眠时有降低的神经元同步，这可能是由异常的神经连接解剖结构、突触连接、局部神经网络或是异常的兴奋/抑制平衡所致。这些半球间同步的异常可以非常明显的见于额下回和颞上回，但未见于语言障碍病例或对照组中。

表一。 与三个自闭症特征相关的脑部区域。

尽管许多技术，包括fMRI、脑磁波描记术和正电子体层扫描（PET scanning）都阐明了自闭症患者与正常人群间功能性神经连接的区别，灰质区与中间白质束之间的结构性神经连接最好还是用DTI来评估。DTI是一种基于MRI的技术用于测量水分子的方向性弥散，而这些水分子能够在微米级水平显示脑部的轴突结构。各向异性分数与平均扩散率为描绘完整的神经组织提供了一个指数。DTI对于测量白质的成熟非常敏感。在髓鞘形成、轴突数量、直径、定向的异常，都会导致各向异性分数及表观弥散系数的改变。有少量的影像学研究探讨了灰质区之间的异常神经连接，而许多DTI的研究显示在自闭症人群中有降低的各向异性分数，进而引起在额叶白质、颞叶白质、胼胝体、额上回和小脑中白质微结构方向性的降低。

组织病理学

微柱体由呈放射状的锥体细胞（脑皮层II-VI）和轴树突中间神经元组成。它被假设为大脑皮层处理信息的最小的信号辐射单位，负责组织在皮质空间的神经元。微柱体的形成与早期大脑皮层的发育有关，此时分裂期后神经元以线性阵列方式沿着放射状胶质细胞网络迁移。因此，以神经环路为基础的改变可能会影响此皮质结构单元。随着脑部的发育，大脑皮层的表面增大了几乎1000倍，这很可能源于个体发育细胞柱数量的增高。尽管在自闭症患者中，当其正在发育的脑部中的信息处理单元增多时，正常的选择性修建可能不会发生。因此，他们可能会经历一种慢性的过度兴奋状态，通过表现出各种行为来减少这种兴奋。在出生后的1年内，树突的数量会极速增长，到3岁时，微柱体会较远的散在分布，并且细胞密度较低。在自闭症患者中，微柱体的数量增多，宽度较窄，且伴有较小细胞体和核仁的缩小的神经纤维网。这些异常可见于双侧躯体感觉I区、初级运动区皮质、背外侧前额叶皮层、初级视皮质、颞中回皮质和额上回皮质。微柱体的狭窄改变与神经纤维网空间的缩小有关，这些空间被γ氨基丁酸（GABA）中间神经元的无髓鞘投射所占据，导致皮质抑制的缺乏，使其具有更高的癫痫发作的易感性。这个现象被假设用以解释升高的癫痫发作的患病率、感觉敏感度和低级别感知处理倾向。

线粒体功能障碍

因为线粒体在肌肉、脑部及神经组织中的重要作用，其功能异常会导致一系列紊乱，如不良的肌肉生长和协调、衰弱，还常有神经退行性变和神经病变。线粒体将食物分子转化为ATP供给细胞能量以维持其日常功能。线粒体功能紊乱是由线粒体DNA或编码线粒体组成成分的核基因突变引起的。越来也多的研究发现，线粒体功能障碍与自闭症谱系障碍有关联。它常见于癫痫患儿，其中包括与自闭症相关的患儿。已被确诊为自闭症的儿童有20.3%出现乳酸水平升高，而通过肌肉活检确定的线粒体呼吸链功能障碍的比例为7.2%。一项对比自闭症患儿淋巴细胞线粒体与对照组的研究发现，病例组有低丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）活动异常，伴有低乳酸/丙酮酸比、损伤的复合体I单独或与其他复合体的组合、增大的线粒体过氧化氢产物的产生速率和线粒体DNA过度复制和/或缺失。尽管线粒体功能障碍与自闭症的因果关系无法确定，可以想到它可能引发了脑部的机能障碍，因为脑组织对能量有很高的需求。

综上所述，自闭症研究的新进展继续将其定义为一种有异常神经连接的基于神经生物学的精神紊乱。在具有癫痫症状的人群中发生有更严重的神经连接紊乱支持这种观察。究竟是受累更重的个体中引起遗传易感性的更多中断的神经环路，还是环境因素、异常的能量代谢、抑或是癫痫样放电引发了突触连接的功能障碍，目前还未搞清。要揭示自闭症多方面和多层次的病因研究，在于利用当下丰富的研究和未来的探索，或许我们可以找到一种导致这种疾病的有潜在最后共路的机制。